Museum ini menempati bekas kediaman Pangeran Diponegoro dan keluarganya. Pembangunan Museum (monumen) ini diprakarsai oleh Mayjen TNI Surono, yang kemudian dilanjutkan oleh Mayjen TNI Widodo. Berdasarkan Surat Keputusan Pangdam VII Diponegoro No. 99/7/1968, tanggal 2 Juli 1968 dibentuklah panitia persiapan perencanaan pelaksanaan pembangunan Monumen Pahlawan Pangeran Diponegoro di bekas rumah kediaman Pangeran Diponegoro di Tegalrejo, Yogyakarta. Ahli waris Pangeran Diponegoro menyetujui jika tanah peninggalan beliau didirikan monumen. Surat psrnyataan tersebut ditandatangani oleh KRT. Prodjodiningrat, Nyi Hajar Dewanfara, dan dr. Sahir Nitihardjo (RA. Kajafin Diponegoro).
Pangdam VII/ Diponegoro selaku pembina Rumpun Diponegoro, pada tanggal 5 Oktober 1968 menanam prasasti di dalam tanah bekas puri Pangeran Diponegoro. Prasasti tersebut berbunyi Ngesti Paras Gapuraning Tunggal yang menunjukkan angka tahun 1968 M, serta mempunyai arti filsafat “untuk mencapai cita-cita yang indah dengan jalan tenar akan terjalin suatu persatuan”. Pada tanggal 9 Agustus 1969 tahap pertama bangunan induk Monumen telah selesai dibangun dan diresmikan oleh Presiden Soeharto.
Monumen ini sebagai bukti peristiwa pengepungan rumah Pangeran Diponegoro. Pengepungan dilakukan oleh Belanda menyebabakan tidak adanya jalan keluar. Maka salah satunya jalan keluar Pangeran Diponegoro menjebol tembok. Setelah peristiwa pengepungan dinyatakanlah Perang Diponegoro atau yang lebih dikenal dengan Perang Jawa (Java Oorlog).
Koleksi-koleksi museum berjumlah sekitar 100 buah yang terdiri dari gamelan, bandil, tameng, keris dan sejumlah benda peninggalan Pangeran Diponegoro saat bertempat tinggal di rumah ini.